引言

研究人員已經意識到太赫茲輻射在生物和醫學應用中的潛力。由於其在毫電子伏範圍內的低能量，太赫茲輻射不會電離分子，在醫學成像中比 X 射線具有顯著優勢，X 射線會導致生物分子分解。更重要的是，太赫茲能譜涵蓋了生物分子集體運動的特徵能量，如振動、旋轉和振動，以及水基生物醫學樣品中豐富的氫鍵的低能量。具體來說，這意味著太赫茲輻射是生物和醫學研究的優秀輻射源，在針對生物分子、細胞和組織變化的測量中表現出高靈敏度。利用這些特性，太赫茲輻射已被用於研究水^2,3

和各種生物分子^4-6

並對病變組織（包括腫瘤）進行成像。^3,7,8

在本文中，作者就太赫茲輻射的實際應用提供了觀點，這些輻射很快就會商業化並應用於臨床，以診斷和治療疾病。

太赫茲輻射無法深入潮濕的生物組織，因為它被水分子嚴重衰減。例如，它只能穿透人體皮膚幾百微米。⁹

然而，有幾種技術可以讓太赫茲輻射更深入地滲透到濕組織中，包括冷凍技術¹⁰

以及使用膠凝劑的滲透增強技術。¹¹

這些方法將通過具體示例進行討論。對於內臟器官的成像和傳感，還討論了內窺鏡檢查和耳鏡檢查方法。

太赫茲傳感器與最先進的超材料技術相結合，已被用於測量極少量的生物分子，有助於診斷糖尿病或基於血液/呼吸的醫療狀況。總結了這些傳感器及其應用模式。

太赫茲輻射最有前途的醫學應用之一是癌症成像。大多數癌症始於軟組織表面，這是使用太赫茲輻射進行表面成像的理想目標。⁹

許多研究人員已經研究了各種癌症的診斷成像，包括皮膚癌、口腔癌、胃癌和腦癌。在尋找癌症特異性指紋時，Cheon等人。觀察到與各種癌症相關的 1.65 THz 的共振特徵。¹²

這種共振被認為源自甲基化的 DNA，並可能作為一種通用的癌症生物標誌物。

大量證據表明，惡性 DNA 的去甲基化有助於恢復基因表達、誘導細胞凋亡和減小腫瘤大小。這些效果是通過使用特定的去甲基化藥物（例如地西他濱）來實現的。¹³

利用高功率太赫茲輻射的共振吸收去甲基化可能會產生類似的效果，從而提高癌症治療的功效。簡要討論了惡性 DNA 的電磁去甲基化作為一種潛在的癌症治療方法。

臨床應用技術

A. THz、TDS 和 CW 系統

構成用於生物醫學光譜學和成像的太赫茲輻射的電磁波可以脈衝或連續波 (CW) 形式生成和檢測。太赫茲時域光譜 (TDS)，基於超快激光，^14,15

以折射率和吸收常數的形式引入複雜的光學常數¹⁶

樣品的時間延遲和幅度減小，分別代表由分子與研究中的材料相互作用引起的太赫茲電磁脈衝的時間延遲和幅度減小。隨之而來的時域脈衝有助於飛行時間成像，因為它們是相干測量的。^17–19

基於800納米的Ti一般的THz-TDS系統：藍寶石振盪器或1.5 μ米電信光纖激光器供給微瓦級別高達數太赫茲頻率的平均功率。使用空氣等離子體產生的高場太赫茲脈衝²⁰

或傾斜的非線性光學晶體²¹

由再生激光放大器驅動，可用於研究高場太赫茲對具有毫瓦級平均功率的生物分子、細胞和組織的影響。²²

相比之下，CW THz 源和探測器可以以較低的價格小型化，因為該系統可以在沒有超快激光器的情況下構建。此類光源是使用光混合技術與光電器件開發的，²³

高速晶體管，^24,25

諧振隧道二極管，²⁶

量子級聯激光器 (QCL)，²⁷

後向波振盪器，²⁸

肖特基二極管，²⁹

和迴旋加速器。³⁰

使用輻射熱計檢測來自上述來源的單頻輻射，³¹

熱釋電探測器，³²

肖特基二極管，³³

和其他光電探測器。³⁴

無論源和探測器的類型如何，圖像採集速度都是使用太赫茲輻射進行醫學成像時最關鍵的挑戰之一。使用點源和檢測器的成像速度很慢，因為必須以逐點方式掃描樣品。雖然二維 Galvano 掃描儀和快速檢測器或信號處理技術^35-37

提高掃描速度，實時成像需要大視場。³⁸

非製冷輻射熱計陣列和太赫茲 QCL 的開發實現了實時太赫茲成像，³⁹

這是太赫茲醫學成像系統應該採取的方向的一個很好的例子。太赫茲醫療應用的另一個問題是穿透深度低，因為液態水對太赫茲輻射的高吸收意味著只有幾百微米的深度可以穿透人體組織等濕樣品。水分子篩選的這種物理限制也使其難以到達體內器官。

B. 冷凍太赫茲成像

太赫茲輻射不能深入濕的生物醫學組織，因為水分子的輻射吸收在1太赫茲和室溫下大於200 cm ^{-1 。}例如，太赫茲輻射在人體皮膚中的穿透深度僅限於幾百微米。^9,40

幾個小組提出了冷凍技術來增加太赫茲輻射進入濕組織的穿透深度，^41-44

因為冰的吸收係數比液態水的吸收係數低一個數量級。⁹

因此，當組織的水分子被凍結時，太赫茲輻射可以穿透得更深。如圖1, 西姆等人。觀察到從冷凍口腔組織中 1.3 毫米深度的腫瘤反射的第二個脈衝；如果不結冰，就無法達到這個深度。¹⁰

他們還能夠使用冷凍技術區分組織的惡性和良性區域，這些區域在新鮮條件下難以區分。冷凍技術能夠觀察細胞的結構狀態和組織中分子的化學信息，因為水分子引起的背景效應被抑制。同一組通過冷凍淋巴結檢測到新鮮狀態下難以區分的淋巴轉移。⁴²

Png 及其同事採用冷凍技術來表徵因阿爾茨海默病而改變的腦組織樣本。⁴³

最近，Cheon等人。據報導，可以使用冷凍技術測量來自固體癌細胞系的甲基化 DNA 的太赫茲共振，否則很難在水溶液中觀察到。¹²

這將在 Sec. 中更詳細地解釋。

C. 滲透增強劑

冷凍技術在臨床使用中有一定的局限性，因為冷凍過程偶爾會導致組織壞死。為了克服這些限制，Oh等人。提出了一種穿透增強劑（PEA）來增加太赫茲輻射傳遞到新鮮濕組織中的深度。他們使用甘油作為 PEA 材料，這種材料具有生物相容性，是化妝品和食品中的常見成分。甘油很容易被人體皮膚和組織吸收，而其輻射吸收係數在太赫茲頻率範圍內遠低於水。如圖2，當將甘油塗在小鼠皮膚上時，太赫茲輻射穿透得更遠，在皮膚下採集的太赫茲圖像，由皮膚背面下方的金屬刀片反射的第二個脈衝重建，明顯更清晰。¹¹

金等人。研究了通過皮膚屏障的藥物輸送動力學。他們考慮了二甲基亞砜 (DMSO)（用作可見光的光學清除劑）進入小鼠皮膚的過程，隨後將結果與通過傳統侵入性測量方法（如弗朗茲細胞擴散測試）獲得的結果進行了比較。他們的研究表明，太赫茲輻射可用於皮膚內藥物輸送的無創評估。

D. 內窺鏡檢查和耳鏡檢查

可以使用穿透深度增強技術（例如 PEA 或冷凍）檢測皮膚或粘膜下的腫瘤。而口腔、消化器官、呼吸器官、中耳等內臟器官的病變，只能通過腹腔鏡、氣管鏡、耳鏡等太赫茲內窺鏡來探查。吉等人。基於一對光電導天線，製造了一個小型太赫茲內窺鏡，將發生器和探測器安裝在一個橫截面為 4 × 4 mm ^{2和長度為 6 mm 的封裝中。}然後，他們使用這個小型手持式 THz-TDS 模塊測量了人類口腔組織的複雜 THz 光學係數。⁴⁷

該小組還開發了一種太赫茲耳鏡，可以檢測中耳炎，如圖3所示. 中耳炎是一種導致中耳鼓膜後部出現液體和化膿的疾病。他們的太赫茲耳鏡測量鼓膜上由於組織水化引起的水含量變化，因此可用作中耳炎診斷的醫療設備。^48,49

太赫茲波導也可用於太赫茲內窺鏡檢查，Awad等人。使用錐形索末菲線波導獲得太赫茲近場圖像。

E. 傳感器和微流體

除了用於體內疾病檢測的成像外，太赫茲設備和系統還可以促進體外診斷醫療設備 (IVD) 的開發，從而能夠從血液、體液或呼吸等樣本樣本中進行早期疾病檢測。太赫茲體外診斷儀應該能夠在分子水平上快速區分微量樣本，例如核酸、蛋白質或各種代謝物。例如，喬治等人。報導了一種太赫茲微流體裝置，該裝置從 10 pmol 的小樣本中測量牛血清白蛋白在 0.5-2.5 太赫茲頻率範圍內的吸收光譜。⁵¹

塞麗塔等人。開發了一種基於非線性光學晶體的太赫茲微流控芯片，該芯片具有多個開口環諧振器 (SRR) 陣列，並在 318 pl 水溶液中測量了 31.8 fmol 的離子濃度

體外傳感

SRR 和納米天線等納米結構可增強特定共振頻率下的太赫茲響應，從而實現對生化分子和材料的高靈敏度檢測。李等人。使用納米天線超材料傳感器選擇性地測量微量農藥（8 ppm）。⁵³

同一組還通過將超材料傳感器與石墨烯結合來提高超材料傳感器的靈敏度，使他們能夠按類型檢測單鏈 DNA。⁵⁴

通過增加靶向生物事件的特異性，納米材料（例如納米棒和納米粒子）已被用於生物醫學材料的選擇性測量。哦等。展示了太赫茲輻射的分子成像，該輻射使用靶特異性抗體處理的納米探針在分子水平上選擇性地識別腫瘤。^55–58

他們使用專門設計用於靶向表皮生長因子受體（EGFR）的金納米棒獲得了 A431 腫瘤（表皮樣癌）的體內太赫茲圖像，該受體在致癌過程中過度表達。⁵⁵

由於生物分子的許多集體振動運動在太赫茲範圍內表現出共振，因此太赫茲輻射不依賴於基於納米探針等標籤的傳感，而是以更高的特異性檢測生化變化。在不使用標記劑的情況下，Cheon等人。直接測量甲基-DNA鍵的共振頻率為1.65 THz，這是由惡性過程中的化學變化引起的，如圖5所示. ¹²

這項研究強調了在 DNA 水平上使用太赫茲輻射開發癌症治療的可能性；這將在第 2 節中更詳細地討論。五。如果超材料傳感器在共振頻率下運行，甲基-DNA 共振可以更靈敏地檢測到癌症的體外診斷。這種高度敏感的太赫茲傳感器的開發將能夠構建能夠通過測量基因信息、化學成分或血糖水平的變化來診斷癌症、糖尿病和其他疾病的新型體外診斷儀器。

太赫茲體外診斷儀在使用提取的樣本（如體液或呼吸）早期檢測許多疾病方面具有強大的潛力。幾個小組報告了可以有效應用太赫茲技術的特定疾病。太赫茲輻射對水和生物分子的敏感性允許測量體液成分的變化，例如體內的血液、淋巴液和尿液。體液的表徵有助於診斷各種疾病，包括糖尿病和血癌。鄭等人。測量了血液、血漿和紅細胞 (RBC) 的太赫茲光學常數。他們表明，可以使用太赫茲輻射來量化紅細胞濃度，這有助於診斷與紅細胞數量相關的疾病，例如貧血和登革熱。⁵⁹

陳等人。觀察到 70 名糖尿病患者的血糖水平與太赫茲吸光度之間存在線性關係，這表明太赫茲血液分析技術有助於檢測糖尿病。在 20 份血液樣本中，測得的太赫茲吸收值與血糖儀值之間的相關性錯誤率低於 15%。⁶⁰

Lee等人使用納米狹縫天線。感應到幾百微摩爾的糖濃度。⁶¹

呼氣和腸胃氣產生的氣體可以為診斷支氣管哮喘和肺癌或結腸癌提供信息。由於各種氣體分子的旋轉能量與特定的太赫茲頻率對應，太赫茲光譜可用作高靈敏度氣體傳感器。福斯奈特等人。測量了飛摩爾濃度的乙醇、甲醇和丙酮氣體，表明通過分析哮喘或天皰瘡患者呼氣的分子成分，太赫茲輻射可用於診斷呼吸系統疾病。⁶²

還使用 SiGe BiCMOS 電路對人體呼吸中的揮發性有機化合物進行氣體光譜分析，這將以合理的成本實現實用的系統。

癌症成像

隨著體外傳感，太赫茲輻射已應用於癌症組織的成像。早期癌症診斷可提高存活率並降低與更晚期癌症治療相關的複雜手術的風險。在初始階段確定癌組織和正常組織之間的準確邊界以及癌症病變的侵襲深度信息也可以防止癌症復發。在早期階段，與計算機斷層掃描 (CT)、磁共振 (MR) 和超聲成像等傳統成像方式相比，太赫茲輻射方法可以更準確地檢測惡性組織的邊界和侵襲深度。這是因為大多數實體癌始於軟組織表面，而傳統技術並不是對淺表軟組織成像的最佳選擇。⁹

太赫茲輻射對惡性過程中出現的水合水平和細胞結構的變化也很敏感。在本節中，我們將討論幾個研究小組報告的皮膚癌、口腔癌、乳腺癌和腦癌的太赫茲成像結果。

A. 皮膚癌

皮膚癌是西歐最常見的癌症之一。確定惡性組織的確切邊界對於準確切除非常重要，因為這有助於防止複發。然而，在皮膚表面以下的精確邊界無法通過視覺成像或MR成像來檢測，其在表面以下幾毫米處性能較差。⁹

華萊士及其同事報告了皮膚癌組織離體和體內的太赫茲成像。^64–66

如圖6所示，一般的臨床圖像並不能準確識別皮膚表面下的癌症分佈。然而，太赫茲圖像不僅清楚地顯示了皮膚上的癌症分佈，而且還清楚地顯示了癌症侵入皮膚的程度，在這種情況下，深度為 250 微米。⁶⁶

這種準確的深度和邊界信息使外科醫生能夠僅切除惡性區域並最大限度地減少對正常組織的不必要切除。上皮組織中太赫茲成像的這些優勢表明，在內臟器官表面檢測癌症的潛力很大，增強了口腔癌和消化道癌等病例的診斷能力。

B. 口腔癌

口腔癌是一種類似於皮膚癌的上皮癌。口腔區域由許多器官組成，例如口腔、舌頭、牙齒等。因此，腫瘤的精確手術切除需要使用緊湊型設備（例如太赫茲內窺鏡）而不是笨重的 MR 或超聲（美國) 成像。西姆等人。使用冷凍技術確定口腔惡性組織的邊界。由於口腔組織中的水分含量高於健康皮膚，因此口腔癌很難與正常組織區域區分開來。冷凍技術抑制了水對太赫茲輻射的背景影響，從而可以觀察到正常和惡性區域之間細胞結構的差異。因此，如前所述，太赫茲輻射能夠穿透並定位更深的組織內部的癌症。

C. 消化道癌

胃癌通常發生在器官表面下，例如黏膜。癌症侵襲深度和分佈信息決定了治療後的預後以及治療方法，可以是內鏡（亞）粘膜切除術或普通手術。^67,68

可見內窺鏡無法觀察黏膜下層的癌症，並且由於對比度問題，美國內窺鏡確定癌症邊界的能力有限。吉等人。據報導，太赫茲成像能夠使用從八名患者身上採集的早期胃癌組織來檢測腫瘤邊界。⁶⁷

對通過內窺鏡黏膜下剝離獲得的癌組織進行太赫茲成像，並與病理標測參考圖像（在正常組織區域）進行比較，以證明太赫茲技術對胃癌觀察有用。他們還使用反射太赫茲成像方法對動物的食道、胃、小腸和大腸等胃腸道組織進行了表徵。⁶⁸

結果表明，大鼠胃腸道中的一個腺體在太赫茲圖像中引起了不同的信號強度。這一發現表明，太赫茲輻射不僅能夠檢測胃癌和結腸癌，而且還可以通過檢測內化和巴雷特食管等癌前狀態來提供癌症預後。

D. 乳腺癌

由於對生活質量和隨後的心理和功能問題的影響，最小化手術切除對於乳腺腫瘤比口腔或胃癌治療更重要。基於 X 射線的 MR 成像和乳房 X 射線照片通常用於檢測乳房腫瘤。這些過程對患者來說非常不舒服，並且在保乳手術期間很少提供有關確切邊界的信息。⁶⁹

大量的太赫茲乳腺癌成像結果表明，太赫茲技術可以有效地確定腫瘤的邊界。^69–72

菲茨杰拉德等人。獲得了從 22 名女性中切除的 22 個乳腺癌組織標本的太赫茲圖像，並將太赫茲圖像上腫瘤部位的大小和形狀與組織病理學圖像進行了比較。⁶⁹

Grootendorst等人。使用手持式太赫茲探頭系統掃描了 48 個切除的乳腺癌樣本，並將其與病理結果進行了比較。⁷²

他們使用支持向量機學習模型分別獲得了 75%、86% 和 66% 的準確度、靈敏度和特異性，使用高斯小波反捲積方法分別獲得了 69%、87% 和 54%（使用貝葉斯分類）。

E. 腦癌

由於神經元周圍的髓磷脂含量，大腦是具有代表性的高脂器官。脂質含量在腦癌的太赫茲圖像中產生高對比度，因為腫瘤含有升高的蛋白質濃度，導致高太赫茲輻射吸收，而脂質吸收輻射較少。由於大腦的功能意義，保留正常區域同時僅消除惡性腫瘤的精確手術是絕對必要的。MR、CT 和熒光成像技術用於界定癌症邊界。然而，在手術過程中，通過光學顯微鏡無法清楚地區分膠質瘤等腦癌的邊界。哦等。證明太赫茲成像能夠使用動物腦腫瘤模型確定惡性區域的邊界。⁷³

吉等人。還報導了太赫茲成像在使用患者衍生的癌症模型檢測腦腫瘤方面可能非常有幫助，這些模型具有與人類腦腫瘤的擴散邊界相同的特性。⁷⁴

他們將攜帶腫瘤的腦組織的太赫茲圖像與通過可見照片、蘇木精和伊紅 (H&E) 染色、光學相干斷層掃描和原卟啉 IX (ppIX) 熒光成像等成像方法獲得的數據進行了比較。如圖7所示，太赫茲成像在所有四個呈現的樣本中劃定了腫瘤區域，與 H&E 染色圖像一致，而其他光學成像技術在不使用熒光染料的情況下無法區分腫瘤。⁷⁴

吉等人。還進行了清晰顯示腫瘤區域的體內太赫茲成像，如圖8所示. ⁷⁴

這項研究強烈表明神經外科醫生可以在腦部手術期間使用太赫茲成像技術來確定腫瘤邊緣，一旦腫瘤被 MR 成像證實，因為太赫茲圖像表現出高對比度。在這種情況下，熒光成像對患者來說是不准確且不方便的。隨後在實驗室中測試了由神經外科醫生切除的人腦腫瘤，證實太赫茲成像可以很好地區分腦腫瘤和正常組織。因此，腦癌的太赫茲成像具有很強的邊界區分能力，具有在臨床手術中應用的潛力。

儘管太赫茲輻射是對從軟組織表面生長的癌性腫瘤進行成像的絕佳工具，但由於當前的成像方式如 MR 成像和 X 射線 CT 被廣泛使用，外科醫生和外科醫生和放射科醫生嚴重依賴他們。作為臨床體內太赫茲成像的中間步驟，太赫茲研究人員和工程師可以考慮離體用於組織學的太赫茲成像作為第一個商業產品。外科醫生目前使用 H&E 染色圖像來判斷腫瘤切除的準確性，但這至少需要幾天才能觀察到結果。因此，他們有時會使用冷凍切片在手術室中做出快速決策，儘管這種技術並不是特別可靠。⁷⁵

太赫茲輻射可以與第二節中描述的冷凍技術一起使用。II B建立一個“太赫茲組織顯微鏡”，用於手術期間的離體成像。如果採用固態源和檢測器，例如高速晶體管或諧振隧穿二極管，這可以以相對較低的成本和合理的空間分辨率實現。有了這樣的太赫茲組織學顯微鏡，我們將能夠積累大量的臨床病例，進而有助於體內太赫茲癌症成像系統的快速發展。

對於體內應用，THz 技術有望提供優於 MR 成像和 X 射線 CT 作為替代成像方式的顯著優點，儘管它在對淺表軟組織成像時是有利的。傳統的成像技術使用簡單的對比機制來檢測信號強度的變化，而不考慮特定的特徵。然而，太赫茲癌症成像可能通過源自癌症的特定信號或太赫茲區域中的癌症生物標誌物來實現，如圖5所示, ¹²

與傳統方式相比，這是一個巨大的好處。然而，太赫茲光譜成像系統必須提供至少 100 dB 的非常高的信噪比才能直接測量來自人體組織的共振信號，而當前測量提取 DNA 共振的太赫茲系統通常使用80分貝的比率。儘管這對太赫茲系統開發人員提出了巨大的技術挑戰，但值得為這個問題付出努力，因為它提供了在癌症成像領域與 MR 成像和 X 射線 CT 競爭的機會。

癌症治療

太赫茲癌症成像技術在 Sec 中描述。IV利用光學常數的空間差異來構建圖像。該方法依賴於區分組織的良性和惡性區域之間的折射率或吸收係數。差異來自惡性過程引起的水含量和細胞密度的變化，但不包括任何特定特徵，例如由疾病引起的分子變化引起的共振。作者在 1.65 THz 處發現癌細胞 DNA 的共振特徵，如圖 5所示. ¹²

這種共振是由甲基-DNA 鍵引起的，如第 2 節中簡要描述的那樣。三．DNA甲基化是一種表觀遺傳變化，無論測序如何都會發生，並誘導可能最終導致癌症的基因突變。⁷⁶

去甲基化在基因重編程、細胞凋亡和腫瘤縮小方面改善了癌症治療的結果。^77–79

此外，當一種名為地西他濱的抗腫瘤化學藥物增強去甲基化作用時，化療期間癌症治療的療效顯著提高。^13,80

因此，有可能通過使用共振頻率的太赫茲輻射而不是表現出臨床顯著副作用的地西他濱打破甲基-DNA鍵來改善癌症治療結果。⁸¹

作者使用高功率太赫茲電磁場對各種惡性 DNA 進行了去甲基化。⁸²

高功率太赫茲輻射由 LiNbO ₃晶體的非線性光學效應產生，該晶體由 50-fs、1-mJ Ti：藍寶石再生放大器以 1 kHz 的重複頻率驅動。太赫茲場的輻照功率 通過1.5太赫茲中心帶通濾波器後的輻射功率約為180μW /cm ^{2 。}人工甲基化 DNA (M-293T) 的甲基化程度降至其初始值的 50% 以下，與非惡性細胞系 (293T) 的 DNA 相似。⁸²

我們還對來自乳腺癌細胞系 (MCF-7) 的惡性 DNA 進行了去甲基化，並使用酶聯免疫吸附測定 (ELISA) 方法比較了太赫茲場照射結果

蒂托娃等人。使用類似的高功率太赫茲輻射暴露在高達 2 太赫茲的整個光譜中觀察到皮膚組織內基因表達的變化。²²

他們證明，太赫茲輻射導致與炎症性皮膚病相關的基因表達下調，例如表皮分化複合物、非黑色素瘤皮膚癌和牛皮癬。他們認為，太赫茲輻射可以通過改變基因表達的機制應用於皮膚病治療，包括治療皮膚癌。

儘管太赫茲放射療法的研究尚處於起步階段，但隨著我們更好地了解生物分子動力學現象背後的機制，它在醫學應用中顯示出越來越大的潛力。